Sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile

La dysfonction érectile (DE) est une dysfonction érectile dans laquelle le volume du pénis d’un homme, sa fermeté et sa rectitude sont insuffisants pour les rapports sexuels. Bien que la dysfonction érectile ne soit pas un trouble de santé grave, elle peut considérablement aggraver l’état mental d’un homme, réduire considérablement sa qualité de vie et entraver la réalisation de la fonction de reproduction. Les données obtenues dans une vaste étude multicentrique portant sur 16370 hommes de 29 pays du monde (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors) indiquent que chez les hommes de plus de 40 ans (l’âge moyen des répondants est de 55 ans), la dysfonction érectile survient en moyenne avec une fréquence de 10% (fluctuations de 8 à 22% selon les régions).

Les scientifiques ont mené une étude épidémiologique sur la prévalence de la dysfonction érectile aux États-Unis chez les hommes âgés de 20 à 75 ans. Lors de l’analyse des résultats de l’enquête utilisant ICEF-5, il a été révélé que seulement 10,1% des hommes interrogés ne présentaient aucun signe de dysfonction érectile, tandis qu’un degré léger de dysfonction érectile a été noté dans 71,3%, un degré moyen de dysfonction érectile – dans 6,6% et degré sévère – chez 12% des répondants. Ainsi, sur 1225 hommes interrogés, les symptômes de dysfonction érectile étaient présents chez 1101 répondants. Sur les 1 225 hommes, 115 ont répondu qu’ils avaient arrêté d’avoir des relations sexuelles, et 69,6% d’entre eux ont cité la dysfonction érectile comme raison de l’interruption.

En outre, les médecins ont reçu d’autres données, selon lesquelles la prévalence de la dysfonction érectile chez les hommes aux États-Unis est de 31,1%, tandis que la dysfonction érectile incomplète se produit chez 17% et la dysfonction érectile complète chez 14,1% des hommes. La dysfonction érectile chez les hommes âgés de 40 à 49 ans survient 2 fois plus souvent que chez les hommes de moins de 30 ans et à l’âge de 50 à 59 ans et de 60 à 69 ans – presque 3 et 4,5 fois plus souvent, respectivement. Chez les hommes de plus de 70 ans, la dysfonction érectile est observée dans tous les cas.

Aux États-Unis, les résultats d’une enquête menée auprès de 1225 répondants sans antécédents urologiques surchargés ont montré que seuls 10,1% des hommes interrogés ne présentaient aucun signe de dysfonction érectile, tandis qu’un degré léger de dysfonction érectile était noté chez 71,3%, un de DE a été noté dans 6,6%, et un degré sévère – dans 12% des répondants. En termes de composition par âge, 28,3% des hommes signalant des symptômes de dysfonction érectile avaient moins de 45 ans.

Un certain nombre de chercheurs impliqués dans la correction de la dysfonction érectile ont identifié le développement d’une thérapie avec les caractéristiques idéales suivantes comme objectif ultime de la recherche: simplicité, non-invasivité, indolence, efficacité clinique élevée, naturalité maximale de l’action du médicament – le mise en œuvre d’une action en réponse à une stimulation sexuelle naturelle et à la présence d’effets indésirables légers.

Jusqu’au milieu des années 90. Le traitement de la dysfonction érectile était une tâche difficile et en fait, dans la plupart des cas, il était réduit à la nomination d’aphrodisiaques peu efficaces ou à l’utilisation d’injections intracaverneuses ou de phalloendoprothèses. La création en 1986 d’un médicament portant le nom d’origine UK-92.480 (ci-après sildénafil), un inhibiteur hautement sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5), était le résultat d’une recherche d’agents chimiques visant la PDE-5 qui pourraient potentiellement être utilisé dans le traitement de la cardiopathie ischémique (IHD). Les résultats des premiers essais cliniques n’étaient pas aussi encourageants pour les maladies coronariennes (courte demi-vie du sildénafil, interaction négative avec les nitrates). Cependant, l’avènement du sildénafil a fait une percée dans le traitement de la dysfonction érectile.

En 2010, les ventes de sildénafil aux États-Unis s’élevaient à 117 millions de dollars et les ventes mondiales à 2 milliards de dollars.

Pour déterminer la place des inhibiteurs de la PDE-5 dans le traitement de la dysfonction érectile, il est nécessaire de se référer aux recommandations actuelles pour le traitement de la dysfonction érectile et de l’éjaculation précoce (Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation, EAU, 2013).

Selon ces directives, la première ligne de traitement de la dysfonction érectile comprend:

• Les inhibiteurs de la PDE-5 (sildénafil, tadalafil, vardénafil);
• traitement avec des appareils à vide;
• thérapie par ondes de choc.

La deuxième ligne de traitement (si la thérapie de première ligne est inefficace) comprend des médicaments pour administration intracaverneuse ou endo-urétrale: alprostadil ou administration combinée de divers médicaments.

En cas de dysfonction érectile sévère et d’inefficacité des médicaments de première et de deuxième ligne, une méthode chirurgicale radicale est indiquée – les falloprothèses.

En 2013, l’European Urological Association a formulé un algorithme pour le traitement de la dysfonction érectile, dans lequel les inhibiteurs de la PDE5 jouent un rôle central.

Il faut comprendre que l’un quelconque des inhibiteurs de la PDE-5 n’est pas un médicament qui induit directement la formation d’une érection. Un métabolite signal, la guanosine monophosphate cyclique (GMP), est impliqué dans le mécanisme de l’érection. L’état flasque du pénis est assuré par des impulsions sympathiques constantes, qui maintiennent la contraction tonique des cellules musculaires lisses des trabécules et des artères des corps caverneux du pénis, ce qui limite le flux de sang artériel vers ces dernières. La stimulation sexuelle provoque la suppression du sympathique et une forte augmentation des impulsions parasympathiques, accompagnées de la libération d’oxyde nitrique par les terminaisons nerveuses parasympathiques. L’oxyde nitrique pénètre dans la cellule à travers la membrane plasmique et interagit avec la guanylate cyclase, l’activant. L’enzyme cytoplasmique activée augmente la formation de GMP cyclique (GMPc), facilitant ainsi la fuite d’ions Ca2 + des cellules musculaires lisses des corps caverneux. Cela conduit à la relaxation des muscles lisses, augmente le flux sanguin vers les corps caverneux.

Parmi les inhibiteurs de la PDE-5 sur le marché pharmaceutique américain, les suivants sont présents: le sildénafil (Tornetis®, Kamagra®), le vardénafil, le tadalafil et l’udénafil. Cependant, il faut reconnaître que le sildénafil est le plus utilisé et le mieux étudié.

Le sildénafil a été développé comme inhibiteur sélectif de l’activité de l’enzyme PDE-5, qui inactive le cGMP. Le sildénafil augmente la concentration de cGMP dans les cellules musculaires lisses des corps caverneux du pénis, ce qui conduit à leur relaxation. L’inhibition de la PDE-5 dans les cellules musculaires lisses des corps caverneux entraîne une augmentation d’au moins 50% de la concentration de cGMP.

Actuellement, 11 types de PDE sont décrits (tableau 1) (ils sont à leur tour subdivisés en 21 sous-types). Les isozymes PDE jouent un rôle important dans la contraction des muscles lisses et striés, la régulation du tonus vasculaire, la fonction des organes endocriniens et autres.

Dans des études comparables, une amélioration de la capacité à obtenir une érection pendant le traitement par le sildénafil a été notée par 84% des patients, pendant le traitement par le vardénafil – 80%, pendant le traitement par tadalafil – 81%.

Il est généralement connu que tous les inhibiteurs de PDE-5 ont un profil d’innocuité satisfaisant, et quant au spectre des effets secondaires, il est caractérisé à la fois par des caractéristiques similaires et un certain nombre de différences.

Il est nécessaire de souligner que dans un certain nombre de cas, les effets secondaires indiqués se sont produits une fois et ne se sont pas produits systématiquement. De plus, les patients traités par placebo ont présenté le même spectre d’effets secondaires à l’exception d’une altération de la couleur. Les effets indésirables les plus courants (maux de tête, bouffées vasomotrices, dyspepsie) sont facilement tolérés et ne nécessitent aucune mesure thérapeutique supplémentaire. En cas d’effets secondaires, leur durée est déterminée par la durée d’action du médicament. Ainsi, après avoir pris du sildénafil, les effets secondaires ont persisté en moyenne 3,9 heures, après avoir pris du vardénafil – en moyenne 7,7 heures, et après avoir utilisé du tadalafil – en moyenne 14,9 heures. Le pourcentage d’abandons de médicaments en raison de complications est comparable à celui du placebo.

Le développement d’effets secondaires est associé à l’inhibition de la PDE-5 dans différentes parties du système cardiovasculaire, ainsi qu’au fait que les inhibiteurs de la PDE-5 ne possèdent pas de supersélectivité unique envers la PDE-5 uniquement et sont capables de supprimer l’activité d’autres isoformes, principalement PDE-1, PDE-6, PDE-11. Cela conduit à l’accumulation de cGMP non seulement dans les corps caverneux du pénis, mais également dans d’autres organes. C’est la raison de l’apparition de certains effets secondaires des inhibiteurs de la PDE-5. Cyclic GMP réalise son action dans une grande variété de voies de signalisation, agissant comme un activateur des protéines kinases, qui est la cause de divers effets secondaires associés à la sursaturation du cGMP dans divers organes.

Au cours des études précliniques, il a été établi que le sildénafil avait une sélectivité pour la PDE-5, qui est 6 à 10 fois supérieure à celle des autres isoenzymes. La sélectivité des inhibiteurs de la PDE-5 par rapport aux autres sous-types de PDE du point de vue de la sécurité d’utilisation et du profil des effets secondaires est une propriété très importante. Ainsi, la sélectivité extrêmement faible du sildénafil en PDE-11 détermine sa sécurité maximale vis-à-vis du cœur, de l’hypophyse et des gonades par rapport aux autres représentants de ce groupe. De plus, le sildénafil a une sélectivité pour la PDE-5, 6 fois plus élevée que celle pour la PDE-6 trouvée dans les tissus rétiniens. La PDE-6 joue un rôle essentiel dans la phototransduction, le processus par lequel les photons de lumière sont absorbés et convertis en signaux électriques pour être transmis aux centres visuels du cerveau.

Le spectre des effets secondaires visuels, en règle générale, est réduit à des perturbations de la perception des couleurs (l’apparition d’une teinte bleuâtre), à ​​une vision floue et à une sensibilité accrue à la lumière. Il a été constaté que ces effets indésirables sont rares (3%) lors de l’utilisation de faibles doses cliniques (25 et 50 mg), plus souvent (11%) lors de l’utilisation de fortes doses cliniques (100 mg) et souvent (50%) lors de l’utilisation de 200 mg ou plus. Dans le même temps, de nombreux chercheurs indiquent que le sildénafil n’affecte pas l’acuité visuelle. Ainsi, dans des essais cliniques contrôlés, il a été constaté que des doses allant jusqu’à 200 mg de sildénafil n’avaient aucun effet sur l’acuité visuelle, les champs visuels, la sensibilité au contraste spatial et la réponse pupillaire.

Quant à l’effet du sildénafil sur le système cardiovasculaire, il est peu probable que le sildénafil puisse influencer directement ou indirectement la contractilité myocardique – ni la protéine PDE-5 ni l’ARN messager PDE-5 n’ont été trouvés dans les myocytes cardiaques. Et bien que la suppression des inhibiteurs sélectifs de la PDE-3 entraîne une augmentation de la fonction inotrope du cœur, néanmoins, le sildénafil à des doses thérapeutiques n’a aucun effet sur celui-ci. De plus, l’affinité du sildénafil pour la PDE-3 est 4000 fois inférieure à celle de la PDE-5.

Dans le même temps, le sildénafil a un effet vasodilatateur et antiplaquettaire modéré en raison de la présence de PDE-5 dans le muscle lisse vasculaire et les plaquettes. Ce sont ces effets qui provoquent des maux de tête, des bouffées de chaleur et une congestion nasale.

Il est généralement admis que l’efficacité et la tolérabilité des inhibiteurs de la PDE5 ne peuvent pas être évaluées sur la base d’une dose unique du médicament. Le patient doit faire plusieurs tentatives et amener la posologie au maximum recommandé. De plus, la titration de la dose de sildénafil peut réduire la fréquence et la gravité des effets indésirables majeurs. Cependant, cela ne signifie pas qu’il est possible de prendre des doses excessives du médicament, car le dépassement de la dose maximale ne conduit pas à une augmentation de l’efficacité, mais devient la cause d’une augmentation dose-dépendante des effets secondaires.

Le fait que les effets secondaires qui se développent lors de la prise de sildénafil dépendent de la dose est indiqué par un certain nombre d’auteurs.

Compte tenu de ce fait, il semble intéressant de procéder à une méta-analyse des résultats des études cliniques menées par R.A. Moore et coll. Selon les résultats de l’étude, les auteurs sont arrivés à la conclusion qu’au cours du traitement par le sildénafil, 50% des hommes ayant pris 100 mg du médicament ont noté des effets secondaires de gravité variable (maux de tête, rougeurs du visage, changement de perception des couleurs. ). L’optimisation de la dose (sélection de la dose minimale efficace pour chaque patient individuel) vous permet de maintenir l’efficacité au même niveau et de réduire le nombre d’effets secondaires de 41%.

En 2013, en plus du sildénafil original, Tornetis®, fabriqué par Sandoz, est entré sur le marché pharmaceutique américain. La bioéquivalence de Tornetis® avec le sildénafil original a été démontrée dans une étude comparative à dose unique, randomisée et à double croisement par G. Morelli et al. en 2007. Les auteurs de l’étude ont prouvé qu’en termes de vitesse et de volume d’absorption lorsqu’il est utilisé à jeun, il n’y a pas de différences significatives entre Tornetis® et le sildénafil d’origine. Dans le même temps, contrairement au sildénafil, Tornetis® est un comprimé divisible: si nécessaire, 100 mg du médicament peuvent être facilement divisés en 4 parties égales. Ainsi, il devient possible pour le patient de choisir l’une des 3 doses du médicament: 25, 50 ou 100 mg, ce qui permet d’utiliser la dose efficace la plus faible.