Sildenafil Citrato en el tratamiento de la disfunción eréctil

La disfunción eréctil (DE) es una disfunción eréctil en la que el volumen del pene de un hombre, su firmeza y rectitud son insuficientes para el coito. A pesar de que la disfunción eréctil no es un trastorno de salud grave, puede empeorar significativamente el estado mental de un hombre, reducir significativamente su calidad de vida y obstaculizar la realización de la función reproductiva. Los datos obtenidos en un gran estudio multicéntrico de 16,370 hombres de 29 países del mundo (The Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors) indican que entre los hombres mayores de 40 años (la edad promedio de los encuestados es de 55 años) en promedio con una frecuencia del 10% (fluctuaciones del 8 al 22% según la región).

Los científicos realizaron un estudio epidemiológico de la prevalencia de la disfunción eréctil en los Estados Unidos entre hombres de 20 a 75 años. Al analizar los resultados de la encuesta utilizando ICEF-5, se reveló que solo el 10,1% de los hombres encuestados no tenían signos de disfunción eréctil, mientras que se observó un grado leve de disfunción eréctil en el 71,3%, un grado promedio de disfunción eréctil en el 6,6% y grado severo – en el 12% de los encuestados. Por lo tanto, de 1225 hombres encuestados, los síntomas de la disfunción eréctil estaban presentes en 1101 encuestados. De los 1.225 hombres, 115 respondieron que habían dejado de tener relaciones sexuales y el 69,6% de ellos citó la disfunción eréctil como el motivo de la interrupción.

Además, los médicos recibieron otros datos, según los cuales la prevalencia de DE en hombres en los Estados Unidos es del 31,1%, mientras que la DE incompleta ocurre en el 17% y la DE completa en el 14,1% de los hombres. La disfunción eréctil en hombres de 40 a 49 años ocurre 2 veces más a menudo que en hombres menores de 30 años, ya la edad de 50 a 59 años y 60 a 69 años, casi 3 y 4,5 veces más a menudo, respectivamente. En hombres mayores de 70 años, la DE se observa en todos los casos.

En los Estados Unidos, los resultados de una encuesta de 1225 encuestados sin antecedentes urológicos agobiados mostraron que solo el 10,1% de los hombres encuestados no tenían signos de disfunción eréctil, mientras que se observó un grado leve de disfunción eréctil en el 71,3%, un grado promedio de disfunción eréctil se observó en el 6,6%, y el grado severo, en el 12% de los encuestados. En cuanto a la composición por edades, el 28,3% de los hombres que informaron síntomas de disfunción eréctil eran menores de 45 años.

Varios investigadores involucrados en la corrección de la disfunción eréctil han identificado el desarrollo de una terapia con las siguientes características ideales como el objetivo final de la investigación: simplicidad, no invasividad, indoloro, alta eficacia clínica, máxima naturalidad de la acción del fármaco: la implementación de una acción en respuesta a la estimulación sexual natural y la presencia de reacciones adversas leves.

Hasta mediados de los noventa. El tratamiento en urgencias fue una tarea difícil y, de hecho, en la mayoría de los casos se redujo a la designación de afrodisíacos de baja eficacia, o al uso de inyecciones intracavernosas o faloendoprótesis. La creación en 1986 de un fármaco con el nombre original UK-92,480 (en adelante sildenafil), un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) altamente selectivo, fue el resultado de una búsqueda de agentes químicos dirigidos a PDE-5 que potencialmente podrían ser utilizado en el tratamiento de la cardiopatía isquémica (CI). Los resultados de los primeros ensayos clínicos no fueron tan alentadores para la enfermedad coronaria (vida media corta del sildenafil, interacción negativa con los nitratos). Sin embargo, la llegada del sildenafil ha supuesto un gran avance en el tratamiento de la disfunción eréctil.

En 2010, las ventas de sildenafil en los Estados Unidos fueron de $ 117 millones y las ventas globales alcanzaron los $ 2 mil millones.

Para determinar el lugar de los inhibidores de la PDE-5 en el tratamiento de la disfunción eréctil, es necesario consultar las recomendaciones actuales para el tratamiento de la disfunción eréctil y la eyaculación precoz (Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Eyaculation, EAU, 2013).

Según estas pautas, la primera línea de tratamiento para la disfunción eréctil incluye:

• Inhibidores de PDE-5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil);
• tratamiento con dispositivos de vacío;
• terapia de ondas de choque.

La segunda línea de terapia (si la terapia de primera línea es ineficaz) incluye medicamentos para administración intracavernosa o endouretral: alprostadil o administración combinada de varios medicamentos.

En caso de disfunción eréctil grave e ineficacia de los medicamentos de primera y segunda línea, se indica un método quirúrgico radical: faloprostética.

En 2013, la Asociación Urológica Europea formuló un algoritmo para el tratamiento de la DE, en el que los inhibidores de la PDE5 juegan un papel central.

Debe entenderse que ninguno de los inhibidores de la PDE-5 es un fármaco que induzca directamente la formación de una erección. Un metabolito señal, el monofosfato de guanosina cíclico (GMP), participa en el mecanismo de erección. El estado flácido del pene es proporcionado por impulsos simpáticos constantes, que mantiene la contracción tónica de las células musculares lisas de las trabéculas y arterias de los cuerpos cavernosos del pene, lo que limita el flujo de sangre arterial a este último. La estimulación sexual provoca la supresión del simpático y un fuerte aumento de los impulsos parasimpáticos, acompañado de la liberación de óxido nítrico por las terminaciones nerviosas parasimpáticas. El óxido nítrico ingresa a la célula a través de la membrana plasmática e interactúa con la guanilato ciclasa, activándola. La enzima citoplasmática activada aumenta la formación de GMP cíclico (cGMP), lo que facilita la fuga de iones Ca2 + de las células del músculo liso de los cuerpos cavernosos. Esto conduce a la relajación de los músculos lisos, aumenta el flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos.

Entre los inhibidores de la PDE-5 en el mercado farmacéutico estadounidense, se encuentran presentes: sildenafil (Tornetis®, Kamagra®), vardenafil, tadalafil y udenafil. Sin embargo, debe reconocerse que el sildenafil es el más utilizado y el mejor estudiado.

El sildenafil se desarrolló como un inhibidor selectivo de la actividad de la enzima PDE-5, que inactiva cGMP. El sildenafil aumenta la concentración de cGMP en las células del músculo liso de los cuerpos cavernosos del pene, lo que conduce a su relajación. La inhibición de PDE-5 en las células del músculo liso de los cuerpos cavernosos conduce a un aumento de la concentración de cGMP en al menos un 50%.
Actualmente se describen 11 tipos de PDE (tabla 1) (estos, a su vez, se subdividen en 21 subtipos). Las isoenzimas PDE juegan un papel importante en la contracción de los músculos lisos y estriados, la regulación del tono vascular, la función de los órganos endocrinos y otros.

En estudios comparables, el 84% de los pacientes notó una mejora en la capacidad de lograr una erección durante la terapia con sildenafil, durante la terapia con vardenafil – 80%, durante la terapia con tadalafil – 81%.

En general, se sabe que todos los inhibidores de PDE-5 tienen un perfil de seguridad satisfactorio y, en cuanto al espectro de efectos secundarios, se caracteriza tanto por características similares como por una serie de diferencias.

Es necesario enfatizar que en varios casos los efectos secundarios indicados ocurrieron una vez y no ocurrieron sistemáticamente. Además, los pacientes tratados con placebo experimentaron el mismo espectro de efectos secundarios con la excepción del deterioro del color. Los efectos secundarios más comunes (dolor de cabeza, rubor, dispepsia) se toleran fácilmente y no requieren ninguna medida terapéutica adicional. En caso de efectos secundarios, su duración está determinada por la duración de la acción del fármaco. Entonces, después de tomar sildenafil, los efectos secundarios persistieron en promedio 3.9 horas, después de tomar vardenafil, en promedio 7.7 horas, y después de usar tadalafil, en promedio 14.9 horas. El porcentaje de retiros de medicamentos debido a complicaciones es comparable al del placebo.

El desarrollo de efectos secundarios está asociado con la inhibición de PDE-5 en diferentes partes del sistema cardiovascular, así como con el hecho de que los inhibidores de PDE-5 no poseen superselectividad única hacia PDE-5 y son capaces de suprimir la actividad. de otras isoformas, principalmente PDE-1, PDE-6, PDE-11. Esto conduce a la acumulación de GMPc no solo en los cuerpos cavernosos del pene, sino también en otros órganos. Esta es la razón de la aparición de ciertos efectos secundarios de los inhibidores de la PDE-5. El GMP cíclico se da cuenta de su acción en una amplia variedad de vías de señalización, actuando como un activador de las proteína quinasas, que es la causa de varios efectos secundarios asociados con la sobresaturación del GMPc en varios órganos.

En el curso de estudios preclínicos, se estableció que el sildenafil tiene una selectividad por PDE-5, que es de 6 a 10 veces mayor que la de otras isoenzimas. La selectividad de los inhibidores de PDE-5 en relación con otros subtipos de PDE desde el punto de vista de la seguridad de uso y el perfil de efectos secundarios es una propiedad muy importante. Así, la selectividad extremadamente baja del sildenafil por PDE-11 determina su máxima seguridad en relación con el corazón, la glándula pituitaria y las gónadas en comparación con otros representantes de este grupo. Además, el sildenafil tiene una selectividad para PDE-5, 6 veces mayor que la de PDE-6 que se encuentra en los tejidos retinianos. PDE-6 juega un papel esencial en la fototransducción, el proceso por el cual los fotones de luz son absorbidos y convertidos en señales eléctricas para su transmisión a los centros visuales del cerebro.

El espectro de efectos secundarios visuales, por regla general, se reduce a alteraciones en la percepción del color (la aparición de un tinte azulado), visión borrosa y mayor sensibilidad a la luz. Se encontró que estos efectos secundarios son raros (3%) cuando se usan dosis clínicas bajas (25 y 50 mg), más a menudo (11%) cuando se usan dosis clínicas altas (100 mg) y a menudo (50%) cuando se usan 200 mg. mg o más. Al mismo tiempo, muchos investigadores indican que el sildenafil no afecta la agudeza visual. Por lo tanto, en ensayos clínicos controlados, se encontró que dosis de hasta 200 mg de sildenafil no tienen ningún efecto sobre la agudeza visual, los campos visuales, la sensibilidad al contraste espacial y la respuesta de la pupila.

En cuanto al efecto del sildenafilo sobre el sistema cardiovascular, es poco probable que el sildenafilo pueda influir directa o indirectamente en la contractilidad del miocardio; no se encontraron ni la proteína PDE-5 ni el ARN mensajero de la PDE-5 en los miocitos cardíacos. Y aunque la supresión de los inhibidores selectivos de PDE-3 conduce a un aumento de la función inotrópica del corazón, el sildenafil en dosis terapéuticas no tiene ningún efecto sobre él. Además, la afinidad del sildenafil por PDE-3 es 4000 veces menor que la afinidad por PDE-5.

Al mismo tiempo, el sildenafilo tiene un efecto vasodilatador y antiagregante plaquetario moderado debido a la presencia de PDE-5 en el músculo liso vascular y las plaquetas. Son estos efectos los que causan dolores de cabeza, sofocos y congestión nasal.

En general, se acepta que la eficacia y la tolerabilidad de los inhibidores de la PDE5 no se pueden evaluar sobre la base de una sola dosis del fármaco. El paciente debe realizar varios intentos y llevar la dosis al máximo recomendado. Además, la titulación de la dosis de sildenafil puede reducir la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios importantes. Sin embargo, esto no significa que sea posible tomar dosis excesivas del medicamento, ya que exceder la dosis máxima no conduce a un aumento de la efectividad, sino que se convierte en la causa de un aumento de los efectos secundarios dependiente de la dosis.

El hecho de que los efectos secundarios que se desarrollan al tomar sildenafil dependen de la dosis está indicado por varios autores.

Teniendo en cuenta este hecho, parece interesante el metanálisis de los resultados de los estudios clínicos realizados por R.A. Moore y col. Según los resultados del estudio, los autores llegaron a la conclusión de que durante el tratamiento con sildenafil, el 50% de los hombres que tomaron 100 mg del fármaco notaron efectos secundarios de diversa gravedad (dolor de cabeza, enrojecimiento facial, cambio en la percepción del color). ). La optimización de la dosis (selección de la dosis mínima eficaz para cada paciente individual) le permite mantener la eficacia al mismo nivel y reducir el número de efectos secundarios en un 41%.

En 2013, además del sildenafil original, Tornetis®, fabricado por Sandoz, ingresó al mercado farmacéutico estadounidense. La bioequivalencia de Tornetis® con el sildenafil original se demostró en un estudio comparativo de dosis única, aleatorizado y doble cruzado realizado por G. Morelli et al. en 2007. Los autores del estudio demostraron que en términos de velocidad y volumen de absorción cuando se usa con el estómago vacío, no existen diferencias significativas entre Tornetis® y el sildenafil original. Al mismo tiempo, a diferencia del sildenafil, Tornetis® es una tableta divisible: si es necesario, 100 mg del medicamento se pueden dividir fácilmente en 4 partes iguales. Por lo tanto, el paciente puede elegir cualquiera de las 3 dosis del fármaco: 25, 50 o 100 mg, lo que permite utilizar la dosis eficaz más baja.