Sildenafil bei der Behandlung von erektiler Dysfunktion

Erektile Dysfunktion (ED) ist eine erektile Dysfunktion, bei der das Volumen des Penis eines Mannes, seine Festigkeit und Geradheit für den Geschlechtsverkehr nicht ausreichen. Trotz der Tatsache, dass ED keine schwerwiegende Gesundheitsstörung ist, kann es den geistigen Zustand eines Mannes erheblich verschlechtern, seine Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und die Verwirklichung der Fortpflanzungsfunktion behindern. Die Daten, die in einer großen multizentrischen Studie mit 16.370 Männern aus 29 Ländern der Welt (Die globale Studie über sexuelle Einstellungen und Verhaltensweisen) erhalten wurden, zeigen, dass bei Männern über 40 Jahre (das Durchschnittsalter der Befragten beträgt 55 Jahre) ED auftritt im Durchschnitt mit einer Häufigkeit von 10% (Schwankungen von 8 bis 22% je nach Region).

Wissenschaftler führten eine epidemiologische Studie zur Prävalenz von ED in den USA bei Männern im Alter von 20 bis 75 Jahren durch. Bei der Analyse der Ergebnisse der Umfrage mit ICEF-5 wurde festgestellt, dass nur 10,1% der befragten Männer keine Anzeichen von ED aufwiesen, während bei 71,3% ein leichter ED-Grad festgestellt wurde, bei 6,6% ein durchschnittlicher ED-Grad und schwerer Grad – bei 12% der Befragten. So waren von 1225 befragten Männern die Symptome der ED bei 1101 Befragten vorhanden. Von den 1.225 Männern gaben 115 an, keinen Sex mehr zu haben, und 69,6% nannten ED als Grund für die Kündigung.

Ärzte erhielten auch andere Daten, wonach die Prävalenz der ED bei Männern in den USA 31,1% beträgt, während bei 17% eine unvollständige ED und bei 14,1% der Männer eine vollständige ED auftritt. ED tritt bei Männern im Alter von 40 bis 49 Jahren zweimal häufiger auf als bei Männern unter 30 Jahren und im Alter von 50 bis 59 Jahren und 60 bis 69 Jahren – fast drei- bzw. 4,5-mal häufiger. Bei Männern über 70 Jahren wird in allen Fällen ED beobachtet.

In den Vereinigten Staaten zeigten die Ergebnisse einer Umfrage unter 1225 Befragten ohne belastete urologische Vorgeschichte, dass nur 10,1% der befragten Männer keine Anzeichen von ED aufwiesen, während bei 71,3% ein leichter Grad an ED festgestellt wurde, ein durchschnittlicher Grad von ED wurde in 6,6% und schwerwiegenden Grad festgestellt – in 12% der Befragten. In Bezug auf die Alterszusammensetzung waren 28,3% der Männer, die Symptome einer ED berichteten, unter 45 Jahre alt.
Eine Reihe von Forschern, die an der Korrektur der erektilen Dysfunktion beteiligt sind, haben die Entwicklung einer Therapie mit den folgenden idealen Eigenschaften als Endziel der Forschung identifiziert: Einfachheit, Nichtinvasivität, Schmerzlosigkeit, hohe klinische Wirksamkeit, maximale Natürlichkeit der Arzneimittelwirkung – die Durchführung einer Aktion als Reaktion auf natürliche sexuelle Stimulation und das Vorhandensein milder Nebenwirkungen.

Bis Mitte der neunziger Jahre. Die ED-Behandlung war eine schwierige Aufgabe und wurde in den meisten Fällen auf die Ernennung von niedrigwirksamen Aphrodisiaka oder auf die Verwendung von intracavernösen Injektionen oder Phalloendoprothesen reduziert. Die Schaffung eines Arzneimittels mit dem ursprünglichen Namen UK-92,480 (im Folgenden: Sildenafil), eines hochselektiven Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitors (PDE-5), im Jahr 1986 war das Ergebnis einer Suche nach chemischen Wirkstoffen, die möglicherweise auf PDE-5 abzielen zur Behandlung von ischämischen Herzerkrankungen (IHD). Die Ergebnisse der ersten klinischen Studien waren für koronare Herzerkrankungen (kurze Halbwertszeit von Sildenafil, negative Wechselwirkung mit Nitraten) nicht so ermutigend. Das Aufkommen von Sildenafil hat jedoch einen Durchbruch bei der Behandlung von ED erzielt.

Im Jahr 2010 belief sich der Umsatz mit Sildenafil in den USA auf 117 Millionen US-Dollar und der weltweite Umsatz auf 2 Milliarden US-Dollar.

Um den Platz von PDE-5-Inhibitoren bei der Behandlung von ED zu bestimmen, muss auf die aktuellen Empfehlungen zur Behandlung von ED und vorzeitiger Ejakulation verwiesen werden (Richtlinien zur sexuellen Dysfunktion bei Männern: erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation, EAU, 2013).

Nach diesen Richtlinien umfasst die erste Therapielinie für ED:

• PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil);
• Behandlung mit Vakuumgeräten;
• Stoßwellentherapie.

Die zweite Therapielinie (wenn die Therapie der ersten Linie unwirksam ist) umfasst Arzneimittel zur intracavernösen oder endourethralen Verabreichung: Alprostadil oder kombinierte Verabreichung verschiedener Arzneimittel.

Bei schwerer ED und Ineffektivität der First- und Second-Line-Medikamente ist eine radikale chirurgische Methode angezeigt – die Falloprothetik.

2013 formulierte die European Urological Association einen Algorithmus zur Behandlung von ED, bei dem PDE5-Inhibitoren eine zentrale Rolle spielen.

Es muss verstanden werden, dass keiner der PDE-5-Inhibitoren ein Medikament ist, das direkt die Bildung einer Erektion induziert. Ein Signalmetabolit, cyclisches Guanosinmonophosphat (GMP), ist am Erektionsmechanismus beteiligt. Der schlaffe Zustand des Penis wird durch konstante sympathische Impulse bereitgestellt, die die tonische Kontraktion der glatten Muskelzellen der Trabekel und Arterien der kavernösen Körper des Penis aufrechterhalten, wodurch der Fluss des arteriellen Blutes zu letzterem begrenzt wird. Sexuelle Stimulation bewirkt eine Unterdrückung des Sympathikus und einen starken Anstieg der parasympathischen Impulse, begleitet von der Freisetzung von Stickoxid durch parasympathische Nervenenden. Stickstoffmonoxid gelangt über die Plasmamembran in die Zelle und interagiert mit der Guanylatcyclase, wodurch sie aktiviert wird. Das aktivierte cytoplasmatische Enzym erhöht die Bildung von cyclischem GMP (cGMP), wodurch das Austreten von Ca2 + -Ionen aus den glatten Muskelzellen der Corpora Cavernosa erleichtert wird. Dies führt zur Entspannung der glatten Muskeln, erhöht die Durchblutung der Schwellkörper.

Unter den PDE-5-Inhibitoren auf dem amerikanischen Pharmamarkt sind folgende vorhanden: Sildenafil (Tornetis®, Kamagra®), Vardenafil, Tadalafil und Udenafil. Es muss jedoch anerkannt werden, dass Sildenafil am längsten verwendet und am besten untersucht wird.

Sildenafil wurde als selektiver Inhibitor der Aktivität des Enzyms PDE-5 entwickelt, das cGMP inaktiviert. Sildenafil erhöht die Konzentration von cGMP in den glatten Muskelzellen der Corpora Cavernosa des Penis, was zu deren Entspannung führt. Die Hemmung von PDE-5 in den glatten Muskelzellen der Corpora Cavernosa führt zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration um mindestens 50%.
Derzeit werden 11 Arten von PDE beschrieben (Tabelle 1) (sie sind wiederum in 21 Subtypen unterteilt). PDE-Isozyme spielen eine wichtige Rolle bei der Kontraktion glatter und gestreifter Muskeln, der Regulierung des Gefäßtonus, der Funktion endokriner und anderer Organe.

In vergleichbaren Studien wurde bei 84% der Patienten, während der Therapie mit Vardenafil – 80%, während der Therapie mit Tadalafil – 81% eine Verbesserung der Fähigkeit festgestellt, während der Therapie mit Sildenafil eine Erektion zu erreichen.

Es ist allgemein bekannt, dass alle PDE-5-Inhibitoren ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil aufweisen und das Spektrum der Nebenwirkungen sowohl durch ähnliche Merkmale als auch durch eine Reihe von Unterschieden gekennzeichnet ist.

Es muss betont werden, dass in einigen Fällen die angegebenen Nebenwirkungen einmal auftraten und nicht systematisch auftraten. Darüber hinaus traten bei mit Placebo behandelten Patienten mit Ausnahme von Farbstörungen dieselben Nebenwirkungen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Erröten, Dyspepsie) sind leicht zu tolerieren und erfordern keine zusätzlichen therapeutischen Maßnahmen. Im Falle von Nebenwirkungen wird ihre Dauer durch die Wirkdauer des Arzneimittels bestimmt. Nach der Einnahme von Sildenafil blieben die Nebenwirkungen durchschnittlich 3,9 Stunden, nach der Einnahme von Vardenafil – durchschnittlich 7,7 Stunden und nach der Anwendung von Tadalafil – durchschnittlich 14,9 Stunden bestehen. Der Prozentsatz der Arzneimittelentzüge aufgrund von Komplikationen ist vergleichbar mit dem von Placebo.

Die Entwicklung von Nebenwirkungen ist mit der Hemmung von PDE-5 in verschiedenen Teilen des Herz-Kreislauf-Systems sowie mit der Tatsache verbunden, dass PDE-5-Inhibitoren keine einzigartige Superselektivität gegenüber nur PDE-5 besitzen und in der Lage sind, die Aktivität zu unterdrücken von anderen Isoformen, hauptsächlich PDE-1, PDE-6, PDE-11. Dies führt zur Akkumulation von cGMP nicht nur in der Corpora Cavernosa des Penis, sondern auch in anderen Organen. Dies ist der Grund für das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen von PDE-5-Inhibitoren. Cyclisches GMP verwirklicht seine Wirkung in einer Vielzahl von Signalwegen und wirkt als Aktivator von Proteinkinasen, was die Ursache für verschiedene Nebenwirkungen ist, die mit einer Übersättigung von cGMP in verschiedenen Organen verbunden sind.

In präklinischen Studien wurde festgestellt, dass Sildenafil eine Selektivität für PDE-5 aufweist, die 6- bis 10-mal höher ist als die für andere Isoenzyme. Die Selektivität von PDE-5-Inhibitoren gegenüber anderen PDE-Subtypen im Hinblick auf die Sicherheit der Anwendung und das Profil der Nebenwirkungen ist eine sehr wichtige Eigenschaft. Die extrem geringe Selektivität von Sildenafil für PDE-11 bestimmt somit seine maximale Sicherheit in Bezug auf Herz, Hypophyse und Gonaden im Vergleich zu anderen Vertretern dieser Gruppe. Zusätzlich hat Sildenafil eine Selektivität für PDE-5, die sechsmal höher ist als die für PDE-6, die in den Netzhautgeweben gefunden wird. PDE-6 spielt eine wesentliche Rolle bei der Phototransduktion, dem Prozess, bei dem Lichtphotonen absorbiert und in elektrische Signale umgewandelt werden, um sie an die visuellen Zentren des Gehirns zu übertragen.

Das Spektrum der visuellen Nebenwirkungen reduziert sich in der Regel auf Störungen der Farbwahrnehmung (Auftreten eines bläulichen Scheins), verschwommenes Sehen und erhöhte Lichtempfindlichkeit. Es wurde festgestellt, dass diese Nebenwirkungen selten sind (3%), wenn niedrige klinische Dosen (25 und 50 mg) verwendet werden, häufiger (11%), wenn hohe klinische Dosen (100 mg) verwendet werden, und häufig (50%), wenn 200 verwendet werden mg oder mehr. Gleichzeitig weisen viele Forscher darauf hin, dass Sildenafil die Sehschärfe nicht beeinflusst. In kontrollierten klinischen Studien wurde daher festgestellt, dass Dosen bis zu 200 mg Sildenafil keinen Einfluss auf die Sehschärfe, die Gesichtsfelder, die räumliche Kontrastempfindlichkeit und die Pupillenreaktion haben.

In Bezug auf die Wirkung von Sildenafil auf das Herz-Kreislauf-System ist es unwahrscheinlich, dass Sildenafil die Kontraktilität des Myokards direkt oder indirekt beeinflussen kann – weder das PDE-5-Protein noch die PDE-5-Messenger-RNA wurden in Herzmuskelzellen gefunden. Und obwohl die Unterdrückung von PDE-3-selektiven Inhibitoren zu einer Erhöhung der inotropen Funktion des Herzens führt, hat Sildenafil in therapeutischen Dosen keine Wirkung darauf. Zusätzlich ist die Affinität von Sildenafil für PDE-3 4000-mal geringer als die Affinität für PDE-5.

Gleichzeitig hat Sildenafil aufgrund des Vorhandenseins von PDE-5 in glatten Gefäßmuskeln und Blutplättchen eine mäßige vasodilatierende und blutplättchenhemmende Wirkung. Es sind diese Effekte, die Kopfschmerzen, Hitzewallungen und verstopfte Nase verursachen.

Es ist allgemein anerkannt, dass die Wirksamkeit und Verträglichkeit von PDE5-Inhibitoren nicht auf der Grundlage einer Einzeldosis des Arzneimittels beurteilt werden kann. Der Patient sollte mehrere Versuche unternehmen und die Dosierung auf das empfohlene Maximum bringen. Darüber hinaus kann die Titration der Sildenafil-Dosis die Häufigkeit und Schwere schwerwiegender Nebenwirkungen verringern. Dies bedeutet jedoch nicht, dass es möglich ist, übermäßige Dosen des Arzneimittels einzunehmen, da das Überschreiten der Maximaldosis nicht zu einer Erhöhung der Wirksamkeit führt, sondern zur Ursache einer dosisabhängigen Erhöhung der Nebenwirkungen wird.

Die Tatsache, dass die Nebenwirkungen, die bei der Einnahme von Sildenafil auftreten, dosisabhängig sind, wird von einer Reihe von Autoren angegeben.

Unter Berücksichtigung dieser Tatsache erscheint es interessant, die Ergebnisse klinischer Studien von R.A. Moore et al. Nach den Ergebnissen der Studie kamen die Autoren zu dem Schluss, dass 50% der Männer, die 100 mg des Arzneimittels einnahmen, im Verlauf der Behandlung mit Sildenafil Nebenwirkungen unterschiedlicher Schwere (Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Veränderung der Farbwahrnehmung) feststellten ). Durch die Dosisoptimierung (Auswahl der minimalen wirksamen Dosierung für jeden einzelnen Patienten) können Sie die Wirksamkeit auf dem gleichen Niveau halten und die Anzahl der Nebenwirkungen um 41% reduzieren.

Zusätzlich zum ursprünglichen Sildenafil trat Tornetis®, hergestellt von Sandoz, 2013 in den amerikanischen Pharmamarkt ein. Die Bioäquivalenz von Tornetis® zum ursprünglichen Sildenafil wurde in einer vergleichenden randomisierten Doppelkreuzungsstudie mit Einzeldosis von G. Morelli et al. Die Autoren der Studie haben nachgewiesen, dass es hinsichtlich der Absorptionsrate und des Absorptionsvolumens bei leerem Magen keine signifikanten Unterschiede zwischen Tornetis® und dem ursprünglichen Sildenafil gibt. Gleichzeitig ist Tornetis® im Gegensatz zu Sildenafil eine teilbare Tablette: Bei Bedarf können 100 mg des Arzneimittels leicht in 4 gleiche Teile geteilt werden. Somit wird es dem Patienten möglich, eine der 3 Dosierungen des Arzneimittels zu wählen: 25, 50 oder 100 mg, wodurch die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden kann.